Non-profit organization committed to improvement and dissemination of knowledge regarding the pathology and pathophysiology of renal disease

Caso clínico

Un hombre de 75 años con antecedentes de hipertensión arterial, glucosa alterada en ayunas y apnea del sueño se presentó con un mes de disnea y debilidad. Él había sido tratado por neumonía recientemente. El patrón de debilidad fue compatible con una hipótesis de polimialgia reumática y se inició tratamiento empírico con esteroides. El paciente fue dado de alta con creatinina estable en 197umol/L (2.23 mg/dL).

Un mes después, él se presentó con una elevación de la creatinina a 391umol/L (4.42 mg/dL), proteinuria de 3.3g/día, edema y aumento de peso, sin hemoptisis ni epistaxis. Se realizó un panel de laboratorio para investigación de glomerulopatias. Entre los resultados, se destacó los anticuerpos antimembrana basal glomerular (MBG) en 226 U/mL. El paciente fue hospitalizado para realizar plasmaféresis y biopsia renal.

Biopsia renal

Figura 1. 54% de los glomérulos con semilunas celulares y fibrocelulares con presencia de necrosis. (A): semilunas celulares (flecha roja). (B) hipercelularidad mesangial segmentaria (flecha negra). Daño tubulointersticial con necrosis tubular aguda e inflamación focal. (PAS x200).

Figura 2. Semiluna celular y necrosis focal (flecha negra) y ruptura focal de la membrana basal glomerular (flecha roja). No hay evidencia de “spikes”. (Jones x200).

Figura 3. Inmunofluorescencia (IF) muestra depósito lineal y granular de IgG a lo largo de la membrana basal glomerular. IF para subtipos de IgG muestra predominantemente IgG1. IF para PLA2R fue negativa (IF).

Figura 4. Microscopia electrónica muestra depósitos subepiteliales y una ligera reacción de membrana basal glomerular (estadio I/IV) y apagamiento segmentario de los pedicelos.

Diagnostico final

Discusión

La enfermedad anti-membrana basal glomerular (anti-MBG) se manifiesta clínicamente como una glomerulonefritis rápidamente progresiva. El diagnóstico y la intervención precoces son fundamentales para reducir la mortalidad y promover un resultado renal adecuado, ya que estos parámetros están directamente relacionados con la disfunción renal en el momento del diagnóstico¹. La patogenia se atribuye a la formación de anticuerpos contra el dominio no colágeno 1 (NC1) de la cadena alfa-3 del colágeno tipo IV. Estos anticuerpos resultan en una glomerulonefritis semilunar con necrosis, caracterizada por el depósito lineal de IgG a lo largo de la membrana basal glomerular. El depósito de este anticuerpo en el colágeno tipo IV en los pulmones puede resultar en una hemorragia alveolar^2-3.

La nefropatía membranosa (NM) se caracteriza por el depósito granular de IgG a lo largo de la membrana basal glomerular en IF y depósitos subepiteliales en la microscopía electrónica (tabla suplementaria: clasificación de la nefropatía membranosa). Como consecuencia, se produce el borramiento de los pedicelos podocitarios y, clínicamente, la proteinuria nefrótica^3-4. Aproximadamente el 80% de los casos de NM son primarios: estos son el resultado de la acción de los autoanticuerpos contra algún antígeno de superficie de podocitos. Los antígenos más frecuentemente identificados son el receptor tipo M de fosfolipasa A2 (PLA2R, 70-80% de los casos) y la trombospondina tipo 1 que contiene el dominio 7A (THSD7A, 2-5% de los casos).

Por otra parte, el 20% de los casos de NM son secundarios, y la patogenia está ligada al depósito de inmunocomplejos formados por anticuerpos contra un antígeno exógeno o un neoepítopo (en el contexto de un cáncer, enfermedad autoinmune, infección o exposición a nefrotoxinas)⁵ La biopsia renal puede ser útil para distinguir entre NM primaria y secundaria, generalmente con la ayuda de IF para las subclases IgG y PLA2R⁶. Sin embargo, se recomienda una evaluación cuidadosa para las causas de la nefropatía membranosa secundaria en todos los casos de NM⁵.

La coexistencia de enfermedad anti-MBG y NM es infrecuente³ y la patogenia de esta asociación no está clara. En teoría, una enfermedad expone los epítopos de la MBG y, como resultado, se producen autoanticuerpos que inducen la expresión fenotípica de la segunda enfermedad^2,7.  La presentación concomitante de estas enfermedades se ha descrito desde 1976, cuando se reportaron casos de disfunción renal severa y aguda en pacientes con antecedentes de proteinuria. Las biopsias renales mostraron superposición de glomerulonefritis semilunar en glomérulos con depósitos subepiteliales, y la detección de anticuerpo anti-MBG en el suero⁸. Dos series de casos confirmaron esta asociación: se observó que estos pacientes tenían niveles más bajos de creatinina sérica, menos oligoanuria/hematuria, y niveles más altos de proteinuria en comparación con los casos de anti-MBG aislado. Aunque la muestra era pequeña, se sugirió que estos pacientes tenían menos probabilidades de permanecer en diálisis crónica ^2-3.

En el presente caso, el paciente fue tratado con plasmaféresis por dos semanas, hasta que los niveles de anti-GBM se volvieron indetectables. El paciente no requirió diálisis y se realizó tratamiento inmunosupresor con ciclofosfamida oral durante tres meses y prednisona oral durante seis meses. Una extensa investigación por causas de NM secundaria resultó negativa. Se realizó una segunda biopsia renal por proteinuria persistente después de cuatro meses, que reveló nefropatía membranosa en estadio II/IV con aumento borramiento de los pedicelos podocitarios. En IF, persistieron depósitos granulares de IgG (IgG1 dominante), PLA2R permaneció negativo, pero no hubo evidencia de actividad residual de la enfermedad anti-GBM. El 10% de los glomérulos tenían semilunas fibro-celulares, sin necrosis, y otros 10% tenían esclerosis segmentaria y adhesión capsular. La función renal se ha estabilizado (eGFR 18 ml/min) y el paciente permanece sigue en tratamiento por enfermedad renal crónica estadio IV con proteinuria.

Tabla suplementaria:

	Estadio I	Estadio II	Estadio III	Estadio IV
Hallazgos histológico (ME)	Depósitos electrodensos dispersos sin cambio en MBG	Depósitos subepiteliales más extensos, formación de “spikes” entre depósitos y engrosamiento de MBG	Estadio II + depósitos intramembranosos (MBG envuelve los depósitos)	Espesamiento irregular de MBG con depósitos electrolucentes

Estadios de la nefropatía membranosa basado en microscopia electrónica^9-10. ME: microscopia electrónica; MBG: membrana basal glomerular.

Referencias:

1. Van Daalen, EE et al. Predicting Outcome in Patients with anti-GBM glomerulonephritis. CJASN. 2018;13(1): 63.
2. Jia, XY et al. The clinical and immunological features of patients with combined anti-glomerular basement membrane disease and membranous nephropathy. KI. 2014; 85: 942-952. 
3. Ahmad, SB et al. Concurrent anti-glomerular basement membrane antibody disease and membranous nephropathy: a case series. AJKD. 2021; 78(2): 219-225. 
4. Speer, C et al. Membranous nephropathy followed by anti-glomerular basement membrane disease: A case report and review of clinical presentation and treatment. SAGE open case medical reports. 2018; 6: 1-5.
5. Bobart, SA et al. A target antigen-based approach to the classification of membranous nephropathy. Mayo Clin Proc. 2021; 96(3): 577-591.
6. Larsen, CP et al. Determination of primary versus secondary membranous glomerulopathy utilizing phospholipase A2 receptor staining in renal biopsies. Mod Path. 2013; 26: 709-715.
7. Patel, D et al. Anti-glomerular basement membrane disease superimposed on membranous nephropathy: a case report and review of the literature. J Med Case Reports. 2010; 4: 237.
8. Moorthy, AV et al. Association of crescentic glomerulonephritis with membranous glomerulonephropathy: a report of three cases. Clinical Nephrology. 1976; 6: 319. 
9. Fervenza, FC et al. Idiopathic membranous nephropathy: Diagnosis and treatment. CJASN. 2008; 3: 905-919.
10. Lai WL, et al. Membranous nephropathy: A review on the pathogenesis, diagnosis, and treatment. J. For Med Assoc. 2015; 114(2): 102-111