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Caso clínico

Una niña de 7 años previamente sana desarrolló hipertensión arterial, hematuria (>400 glóbulos rojos por campo) y proteinuria (4+), con una creatinina sérica de 0,41 mg/dl.

Biopsia renal

 

Figure 1: Glomérulo con hipercelularidad mesangial y endocapilar (H&E 40x).

 

Figure 2: Remodelación de la membrana basal glomerular (flecha) y semiluna celular (punta de flecha). (plata de Jones 40x). (Prata de Jones 40x).

Figure 3: Inmunofluorescencia para C3 muestra depósito lineal en asa capilar glomerular (20x).

Figure 4: Depósitos osmofílicos densos a lo largo del asa capilar glomerular (Microscopía electrónica).

Figure 5: Depósitos osmofílicos densos a lo largo de la membrana basal tubular (flecha) (microscopía electrónica).

Diagnóstico final

Enfermedad de depósitos densos

 

Discusión

La enfermedad de depósitos densos (EDD) es una enfermedad rara, relacionada con la fracción C3 del complemento y hallazgos ultraestructurales clásicos. Aunque históricamente se asoció con la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II, esta entidad no siempre se presenta con un patrón membranoproliferativo. La EDD se puede presentar con cinco patrones morfológicos posibles: membranoproliferativo, mesangioproliferativo, semilunar, proliferativo/exudativo agudo e inespecífico. El hallazgo morfológico patognomónico es la presencia de depósitos osmofílicos densos y transformación de la membrana basal glomerular.¹ Estos depósitos también se pueden ver a lo largo de la cápsula de Bowman y la membrana basal tubular. Las semilunas focales (como en el presente caso) se describen comúnmente, pero las semilunas difusas son poco comunes.² La composición de los depósitos densos no es conocida, aunque la inmunofluorescencia sea positiva a C3. La espectrometría de masa demuestra el depósito de componentes de la vía alternativa del complemento.³

EDD clásicamente ocurre por igual en niños de ambos sexos, generalmente antes de los 15 años.^4-6 Sin embargo, la EDD también puede ocurrir en adultos, particularmente cuando se asocia con paraproteinemia. Clínicamente, la presentación en niños y adultos es proteinuria y hematuria. La etiología es incierta, pero se cree que está relacionada con la hiperactivación (genética o adquirida) de la vía alternativa del complemento.⁷ Se han descrito autoanticuerpos anti-complemento e inhibición adquirida de la fase líquida del complemento en asociación con proteínas monoclonales.^8-10 Los casos sin paraproteína se han asociado con la presencia de factor nefrítico C3 (C3NeF) o predisposición genética, especialmente deficiencia de factor H.^4,11 Ocasionalmente, una infección puede ser el evento que lleve al desarrollo de la EDD.^2,6,12 Aunque C3NeF se identifica en aproximadamente el 80% de los pacientes con EDD, este hallazgo no es específico y se puede encontrar en individuos saludables.^5,13 También se ha reportado una forma rara de EDD asociada con C4.¹⁴

Aproximadamente el 50% de los pacientes con EDD requieren diálisis terapia de sustitución renal aproximadamente 10 años después del diagnóstico.^4,15 La edad joven, la presencia de glomerulonefritis semilunar, proteinuria, la creatinina sérica elevada en el momento del diagnóstico, >20 % de cronicidad en la biopsia inicial, presencia de jorobas subepiteliales y posiblemente síndrome nefrótico son predictores de un pronóstico malo en pacientes con EDD.^{1,2,4,6,16-18} Desafortunadamente, EDD recurre con frecuencia en el aloinjerto renal.^4-6,19,20

El tratamiento varía según la presencia de paraproteína o alteraciones genéticas. La inmunosupresión, incluyendo esteroides, no es uniformemente eficaz y no existen ensayos clínicos aleatorizados para esta entidad.^2,5,7,21,22 Hay evidencia de respuesta clínica con eculizumab en el contexto de trasplante renal,^19,23-28 aunque se está estudiando el uso de la inhibición del complemento y tal vez dependa del grado de activación de la vía final del complemento.²⁴ En estos casos suele realizarse evaluación adicional de alteraciones genéticas, paraproteínas y panel de complemento.

 

Referencias

1.         Walker PD, Ferrario F, Joh K, Bonsib SM. Dense deposit disease is not a membranoproliferative glomerulonephritis. Mod Pathol. Jun 2007;20(6):605-16. doi:10.1038/modpathol.3800773

2.         Nasr SH, Valeri AM, Appel GB, et al. Dense deposit disease: clinicopathologic study of 32 pediatric and adult patients. Clin J Am Soc Nephrol. Jan 2009;4(1):22-32. doi:10.2215/cjn.03480708

3.         Sethi S, Gamez JD, Vrana JA, et al. Glomeruli of Dense Deposit Disease contain components of the alternative and terminal complement pathway. Kidney Int. May 2009;75(9):952-60. doi:10.1038/ki.2008.657

4.         Servais A, Noël LH, Roumenina LT, et al. Acquired and genetic complement abnormalities play a critical role in dense deposit disease and other C3 glomerulopathies. Kidney Int. Aug 2012;82(4):454-64. doi:10.1038/ki.2012.63

5.         Lu DF, Moon M, Lanning LD, McCarthy AM, Smith RJ. Clinical features and outcomes of 98 children and adults with dense deposit disease. Pediatr Nephrol. May 2012;27(5):773-81. doi:10.1007/s00467-011-2059-7

6.         Medjeral-Thomas NR, O'Shaughnessy MM, O'Regan JA, et al. C3 glomerulopathy: clinicopathologic features and predictors of outcome. Clin J Am Soc Nephrol. Jan 2014;9(1):46-53. doi:10.2215/cjn.04700513

7.         Pickering MC, D'Agati VD, Nester CM, et al. C3 glomerulopathy: consensus report. Kidney Int. Dec 2013;84(6):1079-89. doi:10.1038/ki.2013.377

8.         Sethi S, Sukov WR, Zhang Y, et al. Dense deposit disease associated with monoclonal gammopathy of undetermined significance. Am J Kidney Dis. Nov 2010;56(5):977-82. doi:10.1053/j.ajkd.2010.06.021

9.         Meri S, Koistinen V, Miettinen A, Törnroth T, Seppälä IJ. Activation of the alternative pathway of complement by monoclonal lambda light chains in membranoproliferative glomerulonephritis. J Exp Med. Apr 1 1992;175(4):939-50. doi:10.1084/jem.175.4.939

10.       Jokiranta TS, Solomon A, Pangburn MK, Zipfel PF, Meri S. Nephritogenic lambda light chain dimer: a unique human miniautoantibody against complement factor H. J Immunol. Oct 15 1999;163(8):4590-6.

11.       Xiao X, Pickering MC, Smith RJ. C3 glomerulopathy: the genetic and clinical findings in dense deposit disease and C3 glomerulonephritis. Semin Thromb Hemost. Jun 2014;40(4):465-71. doi:10.1055/s-0034-1376334

12.       Suga K, Kondo S, Matsuura S, et al. A case of dense deposit disease associated with a group A streptococcal infection without the involvement of C3NeF or complement factor H deficiency. Pediatr Nephrol. Aug 2010;25(8):1547-50. doi:10.1007/s00467-010-1479-0

13.       Servais A, Noël LH, Frémeaux-Bacchi V, Lesavre P. C3 glomerulopathy. Contrib Nephrol. 2013;181:185-93. doi:10.1159/000348654

14.       Sethi S, Quint PS, O'Seaghdha CM, et al. C4 Glomerulopathy: A Disease Entity Associated With C4d Deposition. Am J Kidney Dis. Jun 2016;67(6):949-53. doi:10.1053/j.ajkd.2016.01.012

15.       Smith RJ, Harris CL, Pickering MC. Dense deposit disease. Mol Immunol. Aug 2011;48(14):1604-10. doi:10.1016/j.molimm.2011.04.005

16.       Cameron JS, Turner DR, Heaton J, et al. Idiopathic mesangiocapillary glomerulonephritis. Comparison of types I and II in children and adults and long-term prognosis. Am J Med. Feb 1983;74(2):175-92. doi:10.1016/0002-9343(83)90606-x

17.       Liu JC, Yang JY, Xiao HJ, et al. [Clinical and pathological characteristics of children with dense deposit disease]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. Aug 2009;47(8):593-7.

18.       Cansick JC, Lennon R, Cummins CL, et al. Prognosis, treatment, and outcome of childhood mesangiocapillary (membranoproliferative) glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. Nov 2004;19(11):2769-77. doi:10.1093/ndt/gfh484

19.       Regunathan-Shenk R, Avasare RS, Ahn W, et al. Kidney Transplantation in C3 Glomerulopathy: A Case Series. Am J Kidney Dis. Mar 2019;73(3):316-323. doi:10.1053/j.ajkd.2018.09.002

20.       Andresdottir MB, Assmann KJ, Hoitsma AJ, Koene RA, Wetzels JF. Renal transplantation in patients with dense deposit disease: morphological characteristics of recurrent disease and clinical outcome. Nephrol Dial Transplant. Jul 1999;14(7):1723-31. doi:10.1093/ndt/14.7.1723

21.       Nester CM, Smith RJ. Treatment options for C3 glomerulopathy. Curr Opin Nephrol Hypertens. Mar 2013;22(2):231-7. doi:10.1097/MNH.0b013e32835da24c

22.       Alchi B, Jayne D. Membranoproliferative glomerulonephritis. Pediatr Nephrol. Aug 2010;25(8):1409-18. doi:10.1007/s00467-009-1322-7

23.       Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Eculizumab for dense deposit disease and C3 glomerulonephritis. Clin J Am Soc Nephrol. May 2012;7(5):748-56. doi:10.2215/cjn.12901211

24.       Kasahara K, Gotoh Y, Majima H, Takeda A, Mizuno M. Eculizumab for pediatric dense deposit disease: A case report and literature review. Clin Nephrol Case Stud. 2020;8:96-102. doi:10.5414/cncs110309

25.       Rousset-Rouvière C, Cailliez M, Garaix F, Bruno D, Laurent D, Tsimaratos M. Rituximab fails where eculizumab restores renal function in C3nef-related DDD. Pediatr Nephrol. Jun 2014;29(6):1107-11. doi:10.1007/s00467-013-2711-5

26.       Holle J, Berenberg-Goßler L, Wu K, et al. Outcome of membranoproliferative glomerulonephritis and C3-glomerulopathy in children and adolescents. Pediatr Nephrol. Dec 2018;33(12):2289-2298. doi:10.1007/s00467-018-4034-z

27.       Oosterveld MJ, Garrelfs MR, Hoppe B, et al. Eculizumab in Pediatric Dense Deposit Disease. Clin J Am Soc Nephrol. Oct 7, 2015;10(10):1773-82. doi:10.2215/cjn.01360215

28.       Ozkaya O, Nalcacioglu H, Tekcan D, et al. Eculizumab therapy in a patient with dense-deposit disease associated with partial lipodystrophy. Pediatr Nephrol. Jul 2014;29(7):1283-7. doi:10.1007/s00467-013-2748-5