Non-profit organization committed to improvement and dissemination of knowledge regarding the pathology and pathophysiology of renal disease

Vignette de cas

Histoire clinique :

Un homme de 74 ans atteint d'insuffisance rénale chronique stable non albuminurique de stade 2-3A, documentée de 2011 à septembre 2020, présentait une baisse du débit de filtration glomérulaire par rapport à une valeur de référence antérieure de 55-60 ml/min à 35-40 ml/min, avec une nouvelle créatinine de base de 140-160 umol/L. Sa maladie rénale chronique stable antérieure était présumée secondaire à une néphrosclérose compte tenu de ses facteurs de risque comprenant un diabète de type 2, une hypertension, une dyslipidémie et une maladie coronarienne. Il subissait un bilan plus large car sa fonction rénale ne réussissait pas à revenir à son niveau de référence antérieur. Les résultats importants comprenaient une électrophorèse des protéines sériques positive démontrant une bande monoclonale IgG Kappa quantifiée à 7,9 g/L, une électrophorèse des protéines urinaires avec des chaînes légères Kappa quantifiées à 1,02 g/L et un rapport de chaînes légères libres sériques de 10,69 avec une prédominance des chaînes légères Kappa (189,2 mg/L). Les rapports albumine/créatinine urinaire étaient de l'ordre de 25 à 30 mg/mmol et les rapports protéine-créatinine étaient de 100 à 200 g/mol. La microscopie urinaire effectuée à ce moment-là était non contributive et une analyse d'urine récente montrait une glycosurie avec une normoglycémie sérique (glycémie de 8,6 mmol/L). Il était noté que le patient était hypouricémique avec un taux d'acide urique sérique de 192 umol/L. Sa glucosurie et son hypouricémie dans le cadre d'une maladie rénale chronique de stade 3B étaient évocatrices d'un syndrome de Fanconi partiel.

Le patient était vu en service d’hématologie et soumis à une biopsie de la moelle osseuse révélant 7% de plasmocytes clonaux, Kappa-restreints en cytométrie en flux. Comme il ne répondait pas aux critères de diagnostic d'une tumeur plasmocytaire, il était ensuite soumis à une biopsie rénale dans le cadre d'un bilan de suspicion de gammapathie monoclonale de signification rénale.

 Résultats de la biopsie rénale :

 

Figure 1 : Des cristaux de forme rhomboïdale intracytoplasmique pâle de PAS sont notés dans les tubules proximaux en microscopie optique, avec des cristaux plus petits et de forme variable observés à la fois dans les cellules épithéliales et dans la lumière tubulaire (PAS x200 ; insérer x400).

Figure 2 : Des cristaux éosinophiles intracytoplasmiques et intraluminaux sont observés en microscopie optique dans les tubules proximaux, avec des cristaux de forme rhomboïde distincts parmi les granules irréguliers (H&E x200 ; insert x400).

Figure 3 : Des cristaux intracytoplasmiques fuschinophiles sont observés en microscopie optique dans les tubules proximaux. Un glomérule structurellement préservé est noté (Masson-Trichrome x400).

Figure 4 : Immunofluorescence sur coupes en paraffine et prétraitée par la pronase ne montrant aucune coloration Lambda dans les cellules épithéliales tubulaires proximales (A), par rapport à Kappa montrant une coloration granulaire 1-2+ dans les gouttelettes de résorption tubulaire et une coloration plus faible des inclusions cristallines intracytoplasmiques (B). L'immunofluorescence conventionnelle était négative pour les chaînes légères Kappa et Lambda

Figure 5 : En microscopie électronique (x 4000), plusieurs cristaux denses en électrons rhomboïdes, rectangulaires et en forme d'aiguille sont notés dans les cellules épithéliales des tubules proximaux. 

Figure 6 : À un grossissement plus élevé en microscopie électronique (x 12000), plusieurs cristaux denses aux électrons sont présents dans les cellules épithéliales des tubules proximaux, avec des cristaux rhomboïdes, rectangulaires et en forme d'aiguille notés dans les inclusions membraneuses et présents librement dans le cytoplasme. Une sous-structure cristalline est suggérée par les stries horizontales présentes dans certains cristaux à ce grossissement. 

Figure 7 : En microscopie électronique (x 15 000), une inclusion rhomboïde dense aux électrons est notée dans le cytoplasme d'un podocyte.

Diagnostic final : Tubulopathie proximale à cristaux de chaîne légère avec restriction aux chaînes légères Kappa.

Discussion:

La biopsie rénale du patient a confirmé la suspicion de son néphrologue principal d'une gammapathie monoclonale sous-jacente de signification rénale (MGRS), avec le diagnostic de tubulopathie proximale à chaîne légère (LCPT).

La LCPT est le résultat d'une réabsorption monotypique de chaînes légères dans les cellules épithéliales tubulaires proximales. Le LCPT peut se présenter à la fois de manière cristalline et non cristalline. Dans la variante cristalline, comme dans notre cas, des cristaux de chaîne légère sont observés dans les cellules épithéliales tubulaires proximales - sous forme d'agrégats dans le cytoplasme ou dans les lysosomes.¹ Il a été démontré dans plusieurs séries de cas que la variante cristalline de la tubulopathie proximale à chaîne légère est associée au dépôt de chaîne légère Kappa¹, qui est en corrélation avec la dysprotéinémie de notre patient. L'association entre les dysprotéinémies des chaînes légères Kappa et la LCPT est suspectée d'être due aux propriétés physico-chimiques innées d'un sous-groupe de chaînes légères Kappa, appartenant le plus souvent aux sous-groupes de variabilité V Kappa 1 (ou plus rarement V Kappa 3), qui résistent à la protéolyse, et favorisent la formation de cristaux au site de leur réabsorption physiologique - le tubule proximal.^2,3,4 Il est important de noter que la surproduction de chaînes légères libres est une condition préalable nécessaire au développement de la LCPT, car les immunoglobulines intactes ne sont pas librement filtrées par le glomérule.⁵ L'une des manifestations initiales est la protéinurie tubulaire de débordement lorsque la capacité de résorption des cellules tubulaires contournées proximales est dépassée.³ Il a été établi que les chaînes légères libres monoclonales, et non pas les chaines polyclonales, conduisent à l'apoptose des cellules tubulaires proximales par la génération d'espèces réactives d’oxygène, et ce faisant, contribuent à la création d'un milieu inflammatoire facilitant l'accélération de la fibrose tubulo-interstitielle.⁵

Le diagnostic histopathologique inclut des résultats caractéristiques à la microscopie optique (MO), à l'immunofluorescence (IF) et à la microscopie électronique (ME). En MO, des inclusions de cristaux sont généralement notées dans les cellules épithéliales tubulaires proximales et dans la lumière. Les cristaux sont plus apparents sur les colorations PAS et trichrome (Figures 1 et 3).⁶ L’IF conventionnelle sur les tissus congelés est souvent non contributive car le démasquage antigénique est nécessaire pour obtenir la coloration restreinte sur Kappa attendue. La performance de l'IF sur des coupes de paraffine digérée par la pronase (IF-P) peut exposer les épitopes de la chaîne légère Kappa aux antiséra Kappa. La digestion par la pronase aide à exposer les cristaux séquestrés dans les membranes lysosomales et peut aider à exposer les épitopes liés dans les réseaux cristallins. Stokes et al. ont démontré une sensibilité de 97 % avec l'IF-P contre 35 % avec l'IF en congelé.³ Reconnaissant l'importance de l'IF-P dans le diagnostic de la LCPT, Nasr et al. ont répertorié la LCPT suspectée comme une indication pour effectuer l'IF-P dans leur récente revue. Comme la technique n'est pas sensible à 100 %, des cas négatifs à l'IF-P ont également été signalés.^3,8 En ME, des cellules épithéliales tubulaires proximales sont notées contenir des inclusions cristallines intra-cytoplasmiques denses en électrons, souvent en forme de bâtonnet, de rhomboïde, d'aiguille ou de forme irrégulière. Les cristaux intracellulaires sont souvent contenus dans les membranes lysosomales. Une lésion tubulaire associée est également évidente sur ME.⁶ Notre cas comprenait toutes les caractéristiques histopathologiques précédemment rapportées de la LCPT cristalline, avec l'ajout d'inclusions occasionnelles de cristaux dans le cytoplasme de podocytes structurellement préservés. Ce phénomène a déjà été rapporté³ et n'est pas tout à fait inattendu car les podocytes sont également des cellules épithéliales.

La LCPT est une maladie rare associée à la MGRS. Dans une série de cas relativement récente menée à l'Université de Columbia en 2016, Stokes et al. ont démontré une tubulopathie proximale aux chaînes légères dans 54 des 1078 biopsies rénales réalisées chez des patients atteints de dysprotéinémies, dont 46 représentaient des cas isolés de LCPT. Les 8 cas restants montraient des désordres supplémentaires comprenant quatre patients atteints de néphropathie à cylindres de chaînes légères, deux patients atteints d'amylose, un patient atteint d'une maladie à dépôts non amyloïdes d’immunoglobuline monoclonale et un patient atteint de glomérulopathie collapsante.³

La LCPT étant une maladie rare associée à la MGRS, dont l'incidence réelle reste incertaine, les thérapies optimales n'ont pas été établies avec des essais contrôlés randomisés. Dans la série de cas de Stokes et al³, les patients ont subi une thérapie ciblée du clone avec chimiothérapie et, pour certains, une greffe de cellules souches hématopoïétiques en cas de diagnostic concomitant de maladie hématologique maligne. Cette approche thérapeutique est conforme aux recommandations actuelles de l'International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Dans leur cohorte de patients, ils ont découvert que les prédicteurs du débit de filtration glomerulaire (DGF) final chez les patients atteints de LCPT cristalline incluaient à la fois l'âge et le DGF à présentation, soulignant l'importance d'un diagnostic précoce. Cependant, ils ont découvert que la LCPT peut suivre une évolution indolente - sur 7 patients qui n'ont reçu aucun traitement, 5/7 n'ont pas progressé et 2/7 ont développé une insuffisance rénale terminale. Cependant, dans le groupe de chimiothérapie et greffe de cellules souches combinées, aucun des 10 patients n'a présenté d'insuffisance rénale évolutive. Dans le groupe de chimiothérapie seule, 4/12 ont progressé vers l'insuffisance rénale, ce qui est probablement l’indication d'une thérapie sous-optimale car le clone pathogène n'a pas été totalement éliminé.³ Il est important de noter que la récidive de LCPT a été rapportée après greffe rénale en présence d'un dysprotéinémie persistante.^9,10,11

 Bibliographie:

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11. Batal, I., Schlossman, R. L., Safa, K., Rennke, H. G. & Campenot, E. S. Quiz Page November 2014: Anemia, Fatigue, and Late-Failing Kidney Transplant. Am. J. Kidney Dis. 64, A16–A19 (2014).