Non-profit organization committed to improvement and dissemination of knowledge regarding the pathology and pathophysiology of renal disease

Case Vignette

Caso clínico:

Hombre de 74 años con enfermedad renal crónica (ERC) estadio 2-3A, estable y sin albuminuria, documentada desde 2011 a septiembre de 2020, quien ha tenido una reducción de la tasa de filtración glomerular base (TFG) de 55-60 ml/min a 35-40 ml/min (creatinina 1.6-1.8 mg/dL). Su enfermedad renal crónica previa se presume secundaria a nefroesclerosis, debido a sus comorbilidades metabólicas (diabetes, hipertensión, dislipidemia y enfermedad de las arterias coronarias). Se realizó un nuevo panel de laboratorio para investigar la reducción de la TFG. Entre los resultados, se destacan un pico monoclonal IgG Kappa en sangre (7.9 g/L) con un cociente Kappa/Lambda de 10.69 y una electroforesis de proteínas en la orina (EFPO) con cadenas livianas Kappa (1.02 g/L). El cociente albumina-creatinina en orina era 25-30 mg/mmol y el cociente proteína-creatinina en orina era 100-200g/mol. El examen microscópico de orina realizado en esa ocasión fue no contributorio. El urianalisis reciente muestra glucosuria con normoglicemia (glucosa en sangre de 8.6 mm/L). Además, el paciente mostro hipouricemia, con un acido úrico de 3.2 mg/dL. La combinación de glucosuria y hipouricemiam en el contexto de enfermedad renal crónica estadio 3B, sugería un síndrome de Fanconi parcial.

Hematologia solicitó una biopsia de médula ósea, que reveló un 7% de células plasmáticas. La citometría de flujo mostró un clon de células plasmáticas productoras de cadenas ligeras libres Kappa. Debido a la falta de criterios para neoplasia de células plasmáticas, se realizó una biopsia renal para investigar la posibilidad de gammapatía monoclonal de significado renal (GMSR).

 Biopsia renal:

 

Figura 1: Microscopia óptica. Cristales romboides PAS negativos dentro de los túbulos proximales. Otros cristales más pequeños y morfológicamente diferenciados en el interior de las células epiteliales y en el interior del túbulo proximal. (PAS x200; amplificación x400).

Figura 2: Microscopia óptica. Cristales eosinofílicos intracitoplasmáticos e intraluminales en los túbulos proximales, con cristales romboidales alrededor de los gránulos. (H&E x200; amplificación x400).

Figura 3: Microscopia óptica. Cristales intracitoplasmáticos positivos para fuscina en los túbulos proximales al lado de un glomérulo de apariencia normal. (Tricrómico de Masson x400).

Figura 4: inmunofluorescencia en parafina asociada a digestión con pronasa (IF-P) la microscopía muestra no cadenas Lambda en los túbulos proximales (A) y cadenas Kappa 1+ en la superficie luminal e intracitoplasmática (B). La inmunofluorescencia convencional fue negativa tanto para Kappa como para Lambda.

Figura 5: Microscopía electrónica (x 4000) muestra múltiples cristales electrodensos de morfología romboidal en las células del túbulo proximal. 

Figura 6: Microscopía electrónica (x 12000) muestra múltiples cristales de electrodos en las células del túbulo proximal con cristales romboidales, rectangulares y en forma de aguja dentro de las inclusiones intramembranosas y libres en el citoplasma. Las estrías horizontales permeadas por cristales sugieren la presencia de depósitos cristaloides 

Figura 7: Microscopía electrónica (x 15000) muestra depósitos romboides densos en electrones en el citoplasma de los podocitos.

Diagnostico final: Tubulopatia proximal por cadenas ligeras (TPCL) Kappa con cristales.

Discusión:

La biopsia renal confirmó la hipótesis clínica de gammapatía monoclonal de significado renal (GMSR), con la tubulopatia proximal por cadenas ligeras (TPCL). La TPCL es el resultado de una reabsorción masiva de cadenas ligeras clonales en el túbulo proximal y puede manifestarse como formas cristalinas o no cristalinas. En la forma cristalina, los cristales de cadena ligera se encuentran dentro de las células epiteliales tubulares proximales como agregados citoplasmáticos o lisosómicos.¹ La variante cristalina de TPCL está asociada con la deposición de cadenas ligeras kappa¹, como en el presente caso. La asociación entre paraproteínas de cadena ligera kappa y TPCL se atribuye a las propiedades fisicoquímicas de ese grupo de cadena ligera kappa. Ellas generalmente pertenecen al subgrupo V Kappa 1 (y raramente subgrupo V Kappa 3). Estos subgrupos resisten a la proteólisis, por lo que cristalizan en el túbulo proximal (el lugar donde se espera que estas proteínas sean reabsorbidas).^2,3,4

La producción excesiva de cadenas ligeras Kappa es necesaria para la TPCL, dado que el glomérulo sólo filtra las cadenas ligeras libres.⁵ La primera presentacion clínica es la proteinuria tubular por hiperflujo, una vez superada la capacidad de reabsorción del túbulo proximal.³ El exceso de cadenas ligeras monoclonales induce la apoptosis de las células tubulares proximales a través de los radicales libres de oxígeno, los que conducen a un microambiente inflamatorio y la consiguiente fibrosis intersticial⁵

El diagnóstico de TPCL se realiza con la microscopia óptica, la inmunofluorescencia (IF) y la microscopia electrónica (ME). En la microscopia óptica, los cristales de inclusión son vistos en las células tubulares proximales y en los lúmenes. Los cristales son más aparentes en el PAS y tricrómico de Masson (figuras 1 e 3).⁶ La IF convencional tiene baja sensibilidad, dado que la extracción antigénica, dado que la extracción antigénica es necesaria para obtener el efecto de la restricción kappa.

La inmunofluorescencia en parafina asociada a digestión con pronasa (IF-P) resulta en la exposición de epítopos antigénicos de la proteína Kappa. La digestión con pronasa expone los cristales intralisosomales, así como los epítopos internalizados en los cristales. Stokes et al. demostró una sensibilidad del 97% (frente al 35% de la IF convencional),³ y Nasr et al. recientemente ha incluido la TPCS en la lista de indicaciones para IF-P,⁷ a pesar de algunas descripciones de TPCS con IF-P negativa.^3,8  En la ME, las células epiteliales tubulares proximales contienen inclusiones citoplásmicas electrodensas (en forma de varilla, romboides, agujas o de forma irregular) y lesión tubular concomitante es evidente.⁶ El presente caso contiene todos los hallazgos histológicos típicos de la TPCL, bien como cristales de inclusión en los podocitos. Esto ha sido descrito y no es inesperado, dado que los podocitos también son células epiteliales.

TPCL es una de las raras manifestaciones de la GMSR. En 2016, Stokes et al publicaron una serie de casos de la Columbia University, mostrando TPCL en 54 de 1078 biopsias renales de pacientes con paraproteinemia documentada. 46 de 54 presentaron solo TPCL, y los 8 restantes también presentaron otros hallazgos patológicos (4 nefropatía de cilindros de cadenas ligeras, 2 amiloide, 1 enfermedad por depósito de cadenas ligeras (EDCL) y 1 glomerulonefritis colapsante).³

 Dado que TPCL es una manifestación rara de GMSR y se desconoce su incidencia real, el enfoque terapéutico no se basa en ensayos clínicos aleatorizados. En la serie de casos de Stokes et al, los pacientes fueron tratados con terapia dirigida al clon de célula plasmática (y trasplante de células madre hematopoyéticas). Esto enfoque está de acuerdo con las recomendaciones del “International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group”. En esa cohorte, los principales predictores del resultado renal fueron la edad y TFG inicial, lo que refuerza la importancia de un diagnóstico precoz. Sin embargo, esta entidad frecuentemente presenta un curso indolente (5 dos 7 pacientes que no fueron tratados progresaron a ERC, y los 2 restantes no progresaron. Entre los 10 pacientes que recibieron quimioterapia y trasplante de células madre hematopoyéticas, ninguno progresó a ERC. Entre los 12 pacientes que recibieron quimioterapia, 4 progresaron a enfermedad renal terminal. En esos casos, el clon de células plasmáticas no se eliminó por completo, y esto puede interpretarse como un indicador de una terapia subóptima.³ Finalmente, es importante señalar que TPCL ha también sido reportada en aloinjertos renales de pacientes con paraproteinemia persistente.^9,10,11

 

Bibliography:

1. Leung, N. et al. The evaluation of monoclonal gammopathy of renal significance: a consensus report of the International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Nat. Rev. Nephrol. 15, 45–59 (2019).
2. Messiaen, T. et al. Adult Fanconi syndrome secondary to light chain gammopathy: Clinicopathologic heterogeneity and unusual features in 11 patients. Medicine (Baltimore). 79, 135–154 (2000).
3. Stokes, M. B. et al. Light Chain Proximal Tubulopathy: Clinical and Pathologic Characteristics in the Modern Treatment Era. J. Am. Soc. Nephrol. 27, 1555–1565 (2016).
4. Bridoux, F. et al. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int. 87, 698–711 (2015).
5. Sanders, P. W. Mechanisms of Light Chain Injury along the Tubular Nephron. J. Am. Soc. Nephrol. 23, 1777 LP – 1781 (2012).
6. Fogo, A. B., Lusco, M. A., Najafian, B. & Alpers, C. E. <em>AJKD</em> Atlas of Renal Pathology: Light Chain Proximal Tubulopathy. Am. J. Kidney Dis. 67, e9–e10 (2016).
7. Nasr, S. H., Fidler, M. E. & Said, S. M. Paraffin Immunofluorescence: A Valuable Ancillary Technique in Renal Pathology. Kidney Int. Reports 3, 1260–1266 (2018).
8. Herrera, G. A. Proximal Tubulopathies Associated With Monoclonal Light Chains: The Spectrum of Clinicopathologic Manifestations and Molecular Pathogenesis. Arch. Pathol. Lab. Med. 138, 1365–1380 (2014).
9. Angioi, A., Amer, H., Fervenza, F. C. & Sethi, S. Recurrent Light Chain Proximal Tubulopathy in a Kidney Allograft. Am. J. Kidney Dis. 68, 483–487 (2016).
10. Drieux, F. et al. Light chain deposition disease and proximal tubulopathy in two successive kidney allografts. Clin. Nephrol. 83, 351–356 (2015).
11. Batal, I., Schlossman, R. L., Safa, K., Rennke, H. G. & Campenot, E. S. Quiz Page November 2014: Anemia, Fatigue, and Late-Failing Kidney Transplant. Am. J. Kidney Dis. 64, A16–A19 (2014).